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1.前言
在藥物生產(chǎn)過程中，混合出料、膠囊填充、壓片成型等工序都涉及粉體的流動過程，粉體流動性的好壞會顯著影響到粉體的混合效率、生產(chǎn)速率和均勻度等。測量流動性的方法較多，其中最常見的有休止角法、壓縮度與豪森比法、流速法和剪切法。本文介紹壓縮度和豪森比法評價藥物粉體的流動性的過程。
2.藥典解讀
計算壓縮度和豪森比就要測量樣品的松裝密度和振實密度。《中國藥典-0993堆密度和振實密度測定法》（同USP和EP）[1-3]中規(guī)定了藥物粉體的堆密度和振實密度的測定方法，其中涉及到測試裝置和測試流程兩個方面的要求，同時規(guī)定了壓縮度和豪森比的計算方法。參考壓縮度和豪森比與流動性的關(guān)系[4]，如表1所示，可對粉體流動性進行評價。
表1. 壓縮度、豪森比與流動性對應(yīng)表
壓縮度 | 豪森比 | 流動性 |
<10% | 1.00-1.11 | 非常好 |
11%-15% | 1.12-1.18 | 良好 |
16%-20% | 1.19-1.25 | 一般 |
21%-25% | 1.26-1.34 | 合格 |
26%-31% | 1.35-1.45 | 差 |
32%-37% | 1.46-1.59 | 非常差 |
>38% | >1.6 | 難以流動 |
2.1測試裝置
表二中列出了藥典對測試振實密度裝置的規(guī)格要求和310系列振實密度儀的規(guī)格。從表中可見BT-310系列振實密度儀*符合藥典要求，可用來分析藥物粉體的壓縮度和流動性。
表2. 藥學(xué)粉體振實密度測量儀器規(guī)格要求
藥典要求 | 310系列 | 符合情況 | ||
藥典參數(shù) | 儀器參數(shù) | |||
量筒 | 溶積 （ml） | 250 | 250 | 符合 |
重量 （g） | 220±44 | 210±30 | 符合 | |
高度（mm） | ≤335 | ≤260 | 符合 | |
振動 | 高度（mm） | 3或14 | 3或14 | 符合 |
頻率（次/分 ） | 300±15（3mm） 250±15（14mm） | 100-300連續(xù)可調(diào) | 符合 | |
2.2振實密度的測試流程
圖1. 振實密度測試流程
※根據(jù)100g樣品表觀體積可確定測試量筒體積，具體請參考《中國藥典》。
3. 實驗結(jié)果
利用百特振實密度儀測試三種藥物粉體的振實密度得到體積變化曲線，如圖2所示。由圖2可以看出，當(dāng)振動測試到達1250次后，三種樣品的體積就不再發(fā)生明顯變化了，取振動0次和2000次時的體積分別計算松裝密度和振實密度。
圖2. 樣品體積隨振動次數(shù)增加的變化情曲線
通過由BT-313測試樣品松裝密度和振實密度后，計算出樣品的壓縮度和豪森比，如表3所示。由表3可知，三種樣品的壓縮度較好，流動性都較差，甚至難以流動，因此需要根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)需求，設(shè)法改進工藝改善樣品的性能。
表3. 三種樣品的流動性評價
輔料 | 松裝密度 | 振實密度 | 壓縮度 | 豪森比 | 流動性評價 |
微晶纖維素 | 0.34 | 0.50 | 32% | 1.47 | 非常差 |
乳糖 | 0.55 | 0.93 | 41% | 1.67 | 難以流動 |
甘露醇 | 0.63 | 0.86 | 27% | 1.37 | 差 |
4.總結(jié)
藥物粉體的流動性是藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中需要特別關(guān)注的一個特性。為有效改善粉體的壓縮度或流動性，為QbD和GMPs的實施提供堅實的基礎(chǔ)，必須借助科學(xué)的方法和儀器來反映粉體真實的流動性。
[1]《中國藥典》 2020：0093堆積密度和振實密度測定法。
[2] USP<616>Bulk Density and Tapped Density of Powders;
[3] Eur. Ph. 2.9.34 Bulk Density and Tapped Density of Powders
[4] USP<1174>Powder Flow；EP 2.9.36 Powder Flow
